Sloane prende in ostaggio Marshall e Rachel allo scopo di individuare l'ultimo indizio cruciale nel gioco di Rambaldi. La squadra APO tenta di bloccarlo e così Sydney e Vaughn raggiungono la vetta di una montagna in Italia per impedirgli di portare a termine il suo piano. Nel frattempo, Peyton uccide i membri del Quinto Profeta e Sark attacca la sede APO. Per salvare tutti, Tom è costretto al sacrificio.