1999: Plymouth, Massachusetts. Il giovane Grant Ward, in riformatorio in attesa di processo per aver appiccato fuoco a casa dei genitori mentre il fratello era all'interno, viene avvicinato da John Garrett, che gli promette di evitargli la prigione per tentato omicidio qualora accettasse di lavorare per l'organizzazione segreta di cui fa parte. Ward accetta e viene dunque fatto evadere e condotto in mezzo a una foresta del Wyoming, dove resta per anni con la sola compagnia di un cane, Buddy, e le visite sporadiche di Garrett, venendo addestrato per divenire un'agente HYDRA dormiente nello S.H.I.E.L.D. e sviluppando col tempo una profonda gratitudine verso l'agente supervisore. Nel presente, il team di Coulson recupera le apparecchiature da Howling Commandos del nonno di Triplett e si infiltra nella Cybertek per rubare i file del Progetto Deathlok, che scoprono essere iniziato nel 1990 ed avere avuto come "Paziente 0" Garrett stesso, ferito dall'esplosione di una bomba a Sarajevo. Il motivo per cui l'uomo ha speso 25 anni a perfezionare il siero Centipede è che i suoi impianti biomeccanici si stanno deteriorando e la sua aspettativa vitale si è ormai ridotta a pochi mesi. Raina, intanto, informa Ward di aver fatto delle ricerche e scoperto qualcosa sul passato di Skye: quando il villaggio in cui si trovava la neonata fu attaccato, i "mostri" autori dell'assalto erano i veri genitori della ragazza. Il team si divide per localizzare la base HYDRA di Garrett e l'aereo sottrattogli. Fitz e Simmons riescono a rintracciare l'aereo, ma vengono scoperti da Ward, catturati e portati al cospetto di Garrett che, dopo essere stato attaccato da Fitz con un dispositivo EMP che danneggia le sue parti meccaniche, in punto di morte ordina a Ward di sbarazzarsi di loro. L'ordine rievoca alla memoria di Ward la richiesta fattagli anni addietro da Garrett come ultima fase dell'addestramento: uccidere il suo unico amico, il cane Buddy, per non avere più debolezze. Riluttante, Ward decide infine di gettarli in mare aperto dall'aereo in volo espellendo il ripostiglio in cui si sono nascosti mentre Garrett si fa iniettare il G.H.325, neo-riprodotto da Raina e, dopo delle iniziali convulsioni, apre gli occhi in perfetta salute esclamando di aver visto l'universo. May, Skye, Triplett e Coulson intanto, giunti alla base HYDRA a Cuba, vengono attaccati da un gruppo di supersoldati lasciati lì ad aspettarli.