La storia è articolata intorno alle peripezie della famiglia Joestar; ciascuna delle serie si sofferma sulle avventure di uno dei suoi discendenti, e ognuna si svolge in un diverso momento storico. Tutti i protagonisti ottengono in una maniera o nell'altra il nomignolo "JoJo". In tutta l'opera è presente una quantità innumerevole di citazioni musicali e cinematografiche, inizialmente velate e nascoste, e successivamente sempre più palesi.

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Mentre all'apparenza Yuu Otosaka sembra essere solo un altro adolescente affascinante e intelligente, ha un segreto: ha la capacità di scivolare nella mente delle persone e controllare completamente il loro corpo per cinque secondi alla volta. Yuu ha usato questa abilità per anni per ottenere i voti più alti, che gli hanno permesso di entrare in una prestigiosa scuola superiore. Quando l'enigmatico Nao Tomori scopre Yuu usando il suo potere, costringe lui e sua sorella Ayumi a trasferirsi all'Accademia Hoshinoumi, una scuola per studenti con abilità soprannaturali. Il consiglio studentesco della scuola, guidato da Nao, ha il compito di rintracciare segretamente gli adolescenti che abusano dei loro poteri. Yuu è costretto a unirsi al consiglio studentesco e insieme affrontano sfide formidabili che lo avvicinano alla verità scioccante che la sua abilità, apparentemente incompleta, potrebbe essere più potente di quanto avrebbe mai potuto immaginare.

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Aoi Miyamori, Ema Yasuhara, Midori Imai, Misa Todo e Shizuka Sakaki sono cinque normali studentesse di un club d'animazione che, dopo aver realizzato un breve anime amatoriale da proiettare nella propria scuola, si scambiano la promessa di produrre, un giorno, un vero e proprio prodotto d'animazione professionale tutte insieme. Qualche anno dopo, Miyamori è un'assistente alla produzione della Musashino Animation alle prese col suo primo incarico, Ema è diventata un'animatrice del medesimo studio, Misa è stata assunta da una ditta specializzata in CG, Midori frequenta l'università mentre cerca di scrivere una sceneggiatura e Shizuka lavora part-time mentre tenta di ottenere una parte come doppiatrice di una serie televisiva. Shirobako è la storia di queste cinque ragazze, e della Musashino Animation tutta, nel dietro le quinte del mondo dell'animazione.