La storia si svolge in Sudamerica all'epoca dei conquistadores spagnoli, che vagavano per il Nuovo Mondo alla ricerca dei tesori dei nativi americani. I protagonisti sono Estéban, un ragazzo spagnolo che si è recato nell'America del Sud in cerca di avventure e la sua amica Lia, ragazza appartenente ad una tribù inca che lo aiuterà a trovare la misteriosa città di Eldorado.

Racconta le avventure di Nadia, una giovane acrobata del circo ignara delle sue origini, e Jean, un ragazzo francese con la passione per l'ingegneria, che si ritrovano a bordo del sottomarino Nautilus coinvolti nello scontro tra il misterioso capitano Nemo e l'organizzazione di Neo Atlantide guidata da Gargoyle, che punta a dominare il mondo.

Nell'anno 2021, a Megalopolis, gli abitanti più ricchi hanno un corpo meccanico che consente loro di vivere fino a duemila anni grazie al ricambio dei pezzi che non funzionano più; i poveri invece non possono permettersi un corpo meccanico e vivono in tuguri ai margini della città. Il piccolo Masai Hoshino e sua madre, due persone molto povere, vengono a sapere che esiste un pianeta dove si può ricevere gratuitamente un corpo meccanico. Per andarci devono raggiungere Megalopolis e da lì proseguire il viaggio con il Galaxy Express 999, un treno spaziale. La madre viene presto uccisa in una caccia all'uomo organizzata dagli uomini meccanici, mentre Masai riesce a scappare. Viene salvato da una donna bellissima, Maisha Hikoshino, che assomiglia a sua madre morta. Lei gli offre un biglietto gratuito per un viaggio a bordo del Galaxy Express 999, destinazione Andromeda, il pianeta degli uomini meccanici, in cambio della sua compagnia durante il viaggio. Il bambino acconsente.

In seguito alla partenza dei suoi genitori per l'America, a causa di un progetto della NASA, Miyu Kozuki viene ospitata a casa di un amico di famiglia, il signor Saionji, che presto parte per l'India per un pellegrinaggio e lascia la ragazza da sola insieme al figlio, Kanata. La vita dei due ragazzi, coetanei, viene sconvolta dall'arrivo di un neonato alieno, Lou, giunto sulla Terra dal pianeta Otto a causa di una distorsione spazio-temporale insieme al suo alien-sitter BauMiao. In attesa che BauMiao riesca a riparare l'astronave per tornare a casa, Miyu e Kanata accettano di ospitarli, affezionandosi molto a Lou, che crede siano i suoi genitori. La convivenza, però, darà luogo a situazioni comiche e imbarazzanti.