In questa nuova serie anime, oltre ai tradizionali duelli col Dueling Disk, alcuni duellanti si sfidano su particolari moto-dueling disk, chiamate "D-Wheel" e questi duellanti prendono il nome di "D-Wheeler". Yu-Gi-Oh! 5D's è ambientato nel futuro a Nuova Città di Domino. Diciassette anni prima, per colpa del malfunzionamento di un reattore, chiamato Ener-D all'interno della città, ha causato un forte terremoto che ha diviso la città in due parti: il Satellite, la parte fatiscente e colpita dalla povertà, e Neo Domino City, la parte più ricca e urbana. Il protagonista è Yusei Fudo, un ragazzo del Satellite. Fugge nella ricca città per cercare la libertà della sua gente e trovare Jack Atlas, il Re dei Duelli Turbo, nonché suo vecchio amico che lo ha tradito rubandogli due anni prima la Duel Runner e la carta Drago Polvere di Stelle, la quale rappresentava l'unica possibilità per Yusei ed i suoi amici di lasciare il Satellite

Sakura Ooyagi torna nella sua vecchia città natale per iniziare la scuola alla Sōei High School. Il primo giorno, incontra un vecchio amico d'infanzia: un giovane di nome Mihoshi Akeno. Da bambini, i due giocavano insieme, con Mihoshi, o Mii-chan, essendo estremamente appassionato di astronomia. Dopo aver convinto Sakura a unirsi al club di astronomia della scuola, un'altra ragazza, Hime Makita, si unisce al club nella speranza di conquistare Sakura. L'anime racconta la storia dei 6 membri del club mentre volano attraverso le loro vite, ognuno maturando e cambiando la propria visione della vita.