Naruto Shippuden si svolge due anni e mezzo dopo che Naruto parte per allenarsi con Jiraiya. Al suo ritorno, Naruto scopre che tutti lo hanno superato di grado, e lui è rimasto indietro. Tuttavia, l'obbiettivo di Naruto è sempre quello di salvare Sasuke, per questo dovrà affrontare nemici sempre più pericolosi. Quando il piano dell'Akatsuki si dispiega, e Naruto lentamente si perde nella Volpe a nove code, diventa chiaro che più pericoli che mai lo attendono!

Il manga racconta la storia di Naruto Uzumaki, un bambino di dodici anni con il sogno di diventare Hokage - il capo, nonché il ninja più forte, del suo villaggio. Il protagonista vive tuttavia l'infanzia nell'emarginazione a causa della Volpe a Nove Code che porta dentro di sé, sigillata - quando era ancora un neonato - dal Quarto Hokage nella speranza che un giorno riuscisse a controllarla. Iscrittosi all'accademia ninja come studente, va presto a completare il Team 7 insieme a Sasuke Uchiha (suo eterno rivale) e Sakura Haruno (di cui è follemente innamorato), sotto la guida del maestro Kakashi Hatake. Da qui cominciano le sue gesta per scalare i vari ranghi ninja, tra mille avventure, combattimenti e colpi di scena, come il tradimento di Sasuke o l'estenuante allenamento con Jiraiya per padroneggiare la tecnica del Richiamo. In un crescendo di emozioni, il manga vede Naruto protagonista di imprese eroiche e di scontri memorabili, che lo portano a difendere se stesso e il proprio villaggio dall'Akatsuki (Organizzazione Alba), i cui membri sono i veri antagonisti dell'opera.

Un praticante immortale, Taikobo, si reca nel mondo umano per sigillare le anime malvagie dei mostri e degli spiriti, che regnano indisturbate, per salvare l'umanità dalla distruzione. Sulla lista Hoshin ci sono i nomi degli spiriti malvagi da distruggere, ma non sarà così facile...