Dopo che la moglie Pamela Katsopolis rimane vittima di un incidente stradale causato da un guidatore ubriaco, il presentatore sportivo Danny Tanner recluta il cognato Jesse (un musicista rock) ed il suo migliore amico Joey (che lavora come cabarettista) per aiutarlo a crescere le sue tre giovani figlie DJ (Donna Jo), Stephanie e la neonata Michelle. Nel tempo i tre uomini, assieme alle tre bambine legano e si avvicinano gli uni alle altre.

La serie racconta delle avventure vissute dal poliziotto Jesse che, per vendicarsi della morte del suo migliore amico, vive una doppia vita. Se durante il giorno lavora dietro ad una scrivania, nel tempo libero monta sopra l’ipertecnologico “Falco Solitario”, una moto dotata di strumentazioni all’avanguardia e potenti armi: a guidare Jesse durante le proprie evoluzioni stradali è Norman, ingegnere ed ideatore del “Falco”. Nei primi episodi della serie ci fu la presenza di due stelle di attori che da li’a poco sarebbero diventate due star di Hollywood. Christopher Lloyd, che interpreterà Emmett “Doc” Brown in Ritorno al futuro, appare nel primo episodio nel ruolo di Anthony Corrido. George Clooney, che all’epoca aveva 24 anni, appare nel secondo episodio nel ruolo di Kevin Stark.

Un'insegnante d'inglese in pensione, Jessica B. Fletcher, dopo essere rimasta vedova intorno ai cinquant'anni del marito Frank, diventa quasi per caso una scrittrice di successo. Nonostante la fama e la fortuna ottenute, Jessica continua a vivere una vita semplice e salutare, risiedendo nel piccolo paese di Cabot Cove, sulla costa del Maine, e coltivando le sue vecchie amicizie, che la portano spesso in giro per il mondo. La signora Fletcher avrà a che fare con una serie di omicidi che ne risvegliano l'insaziabile curiosità, portandola a risolvere i casi della più varia natura.

Seguendo un segnale radio Alf si schianta sul garage della famiglia Tanner che, non sapendo come comportarsi, lo accoglie e lo tiene al sicuro dalla NASA e dai propri vicini, finché i lavori per riparare l'astronave non saranno ultimati. Alf ha abbandonato il suo pianeta natale, Melmac, perché è andato incontro all'apocalisse nucleare (causata dall'accensione contemporanea da parte di tutti gli abitanti del pianeta di un asciugacapelli...) ed è convinto di essere l'unico sopravvissuto della sua specie. Diventa a questo punto un membro della famiglia Tanner, sempre tenuto nascosto, imparando fin troppo bene a sopravvivere alla monotonia casalinga dedicandosi alla televisione e al cibo. I Tanner sono la classica famiglia americana composta dal capofamiglia Willie Tanner, che lavora per i servizi sociali, sua moglie Kate, la figlia maggiore adolescente Lynn e il piccolo Brian. Successivamente la famiglia Tanner si arricchirà, nell'ultima stagione, di un nuovo membro: il piccolissimo Eric.