Peter Highman è un architetto in trasferta ad Atlanta per lavoro. Non appena apprende dalla moglie che il parto del suo primogenito è imminente prende il primo volo per fare ritorno a Los Angeles. Sull'aereo però una seria di equivoci con un passeggero piuttosto irritante fa sì che venga scambiato per un terrorista e costretto a scendere. Senza soldi e senza documenti Peter vuole cercare comunque di partire. L'unico con cui può viaggiare è proprio la causa dei suoi guai: Ethan Tremblay, un aspirante attore con cane e ceneri paterne al seguito. Non mancheranno le difficoltà.

Doug, Phil, Stu e Alan sono un gruppo di amici che, all'annuncio del matrimonio di Doug, decidono di organizzare una festa di addio al celibato a Las Vegas. Phil e Stu sono amici d' infanzia dello sposo: uno è un sereno insegnante delle elementari, mentre l'altro è un dentista, convivente con una gelosa quanto atroce compagna; Alan è invece lo stravagante fratello della promessa sposa di Doug ed accetta di partecipare una volta invitato dal cognato.Giunti a Las Vegas i quattro si recano sul tetto dell'albergo in cui risiedono e una volta qui iniziano a bere in onore della loro amicizia. Il mattino seguente gli amici si svegliano intontiti e privi di ricordi della sera precedente e dopo aver riacquistato un minimo di lucidità si accorgono che la stanza dell'hotel è totalmente sottosopra e che il loro amico Doug, lo sposo, è scomparso nel nulla.

Tre uomini, apparentemente realizzati, cercano un modo di dare una scossa alle proprie vite. Uno di loro vive in affitto al'interno di un campus e quando il college decide di sfrattarlo i tre amici colgono la palla al balzo: fonderanno una confraternita con sede nell'appartamento evitando così lo sfratto e tornando ai gloriosi giorni delle feste e dell'incoscienza.

Sono passati due anni dalla folle notte di Las Vegas in cui Phil, Stu e Alan rischiarono di far saltare il matrimonio del loro amico Doug. Anche se ancora in cerca dei pezzi mancanti della sua psiche, Stu è finalmente in procinto di sposarsi e, per l'occasione, ha deciso di invitare Doug e Phil ad una sfarzosa (e astemia) cerimonia in Thailandia presso la villa dei futuri suoceri. L'unico problema è che il viziato e pazzoide Alan non si è mai scordato quella fatidica notte a Las Vegas e, venuto a sapere del matrimonio di Stu, fa di tutto per farsi invitare, ansioso di poter passare un'altra notte assieme ai suoi unici amici. A parte qualche screzio fra Alan e il geniale fratello adolescente della sposina e un futuro suocero non proprio entusiasta dello sposo, tutto sembra procedere tranquillo. Finché qualche giorno dopo, arriva la solita telefonata da parte di Phil: “Abbiamo combinato un casino. Un'altra volta".

Josh, uno studente universitario, viene abbordato ad una festa da Beth, che decide di riprendere con una telecamera la loro notte di sesso. La mattina seguente Josh si accorge che la cassetta è stata spedita alla sua fidanzata Tiffany, che studia a Austin in Texas. Parte così con tre amici, molto diversi tra loro, intenzionato a salvare il suo rapporto. Tra gag demenziali e tormentoni (vedi il serpente) ben distribuiti, Todd Phillips dimostra di conoscere bene i Fratelli Farrelly ( Tutti pazzi per Mary) e le università americane

Da Los Angeles a Tijuana in Messico e di nuovo a Las Vegas. Il capitolo conclusivo di Una notte da leoni racconta del rapimento di Doug da parte di un certo Marshall. Quest'ultimo è un criminale che ha un conto in sospeso con Leslie Chow e solo Phil, Stu e Alan possono riuscire nell'impresa di trovarlo e consegnarglielo per salvare la vita a Doug.