La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

I casi che affronta il team Tactical Response-TR, costituito da poliziotti altamente addestrati e guidati dagli ufficiali Leon e Kerry Vincent per fronteggiare la criminalità 24 ore su 24.

Improvvisamente orfana, la giovane Cassie si trasferisce dalla nonna nella graziosa Chance Harbor, città natale della madre. Conosciuti i suoi nuovi compagni di classe - la dolce Diana, il suo fidanzato Adam, il solitario Nick, la perfida Faye, e la sua amica Melissa - dopo alcuni strani avvenimenti, Cassie scopre di appartenere a una potente stirpe di streghe, esattamente come i suoi nuovi amici. Lei non sembra crederci, fino a quando non trova un messaggio della madre in un vecchio libro d’incantesimi.

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