Philomena Lee, una donna irlandese viene costretta ad abbandonare suo figlio dopo averlo partorito in un convento. Molti anni dopo, la donna, assieme al giornalista Martin Sixsmith, si mette alla ricerca del figlio, nel frattempo affidato a una famiglia americana.

Una sera di un freddo inverno l'affascinante scapolo Seligman (Stellan Skarsgård) trova Joe (Charlotte Gainsbourg) riversa in un vicolo, dopo essere stata picchiata. Decide di portarla nel suo appartamento, dove le cura le ferite e comincia a farle domande sulla sua vita. Con attenzione, Seligman si ritrova ad ascoltare le parole di Joe, intenta a raccontare in otto differenti capitoli la sua parabola erotica, dalla nascita fino a quel momento. Sfaccettata e ricca di aneddoti, quella di Joe è un'esistenza fatta di incontri e incidenti, di episodi immorali e di desideri da accontentare, di conflitti e di richieste poco convenzionali.

Recentemente laureatosi alla scuola di medicina di Harvard, il giovane medico Edward Newgate (Jim Sturgess) fa il suo apprendistato presso un istituto di igiene mentale. Qui, ha modo di conoscere Eliza Graves (Kate Beckinsale), una delle pazienti. Innamorandosi di lei, si ritroverà coinvolto in una serie di circostanze molto più complicate e pericolose di ciò che sembrano.

Joe prosegue la narrazione della sua vita in rapporto con la sessualità mentre l'anziano Seligman la ascolta suggerendo, talvolta, inattesi paralleli. Apprendiamo così che il blocco dell'orgasmo con cui si chiudeva il primo volume continua e Jerome è costretto ad accettare che Joe cerchi altri uomini per trovare soddisfazione. Questo però non impedisce che nasca un figlio la cui presenza non contribuirà però a cementare la coppia. Tra esperienze con africani ed esplorazioni del proprio versante masochistico, Joe scoprirà anche l'interesse per un rapporto lesbico.

Copenhagen, primi anni 20. L'artista danese Gerda Wegener dipinge un ritratto del marito Einar vestito da donna. Il dipinto raggiunge grande popolarità e Einar inizia a mantenere in modo permanente un’apparenza femminile, mutando il suo nome in Lili Elbe. Spinto da ideali femministi e supportato dalla moglie, Elbe tenta di effettuare il primo intervento per cambio di sesso da uomo a donna. L’intervento avrà grosse ripercussioni sul suo matrimonio e sulla sua identità.

Nel 1752 Joshua e Naomi Collins, insieme al figlioletto Barnabas, salpano da Liverpool, in Inghilterra, in cerca di una nuova vita negli Stati Uniti. Ma neppure l'oceano è sufficiente a sfuggire alla maledizione che ha colpito la loro famiglia. Due decenni dopo Barnabas (Johnny Depp) si è sistemato nella cittadina di Collinsport, Maine. Signore della tenuta Collinwood Manor, Barnabas è ricco, potente ed è un vero playboy, ma compie l'errore fatale di spezzare il cuore di Angelique Bouchard (Eva Green). Angelique è una strega e gli assegna un destino peggiore della morte: lo trasforma in vampiro e lo fa seppellire vivo. Dopo duecento anni la tomba di Barnabas viene inavvertitamente aperta liberando il vampiro nel 1972, in un mondo molto diverso da quello di cui aveva memoria. Barnabas fa ritorno a Collinwood Manor per scoprire che la sua casa è andata in rovina, ma che gli eredi della sua eccentrica famiglia vi risiedono ancora, ognuno con i propri segreti oscuri.