4400 persone trascurate, sottovalutate o in qualche modo emarginate scomparse senza lasciare traccia negli ultimi cento anni sono tutte tornate in un istante, senza essere invecchiate e senza alcun ricordo di ciò che è accaduto loro. Mentre il governo si affretta ad analizzare la potenziale minaccia e contenere la storia, i 4400 stessi devono fare i conti con il fatto che sono stati restituiti con alcune... nuove capacità e con la crescente consapevolezza che potrebbero essere stati tutti riportati indietro in questo tempo per una ragione specifica.

La serie racconta le vicende del Distretto 21 del Dipartimento di Polizia di Chicago, composto da due gruppi differenti: l'Unità di pattuglia, che vigila le pericolose strade della città, e l'Unità di Intelligence, che combatte il crimine organizzato, il traffico di droga e si occupa dei casi di omicidio più complessi.