Una grande mostra a New York celebra la fotografa di guerra Isabelle Reed, scomparsa in un incidente d'auto tre anni prima. Per organizzare l'archivio materno, il figlio maggiore Jonah torna nella casa di famiglia, ritrovando il fratello adolescente, Conrad, e il padre, Gene, un professore di liceo. I tre uomini hanno ricordi diversi di Isabelle e ognuno di loro dovrà riconciliarsi a modo suo con i fatti del passato, scoprendo che nessuno conosceva tutti i segreti che Isabelle ha portato con sé fino alla fine.

Nel 1954, i due agenti federali Teddy Daniels e Chuck Aule vengono inviati con un battello a Shutter Island, a largo della costa est, per investigare sull'improvvisa scomparsa di una pericolosa infanticida residente presso l'istituto mentale Ashecliffe, Rachel Solando. Il direttore dell'istituto, il dottor Cawley, e i vari infermieri sostengono che la madre assassina si sia come dileguata dalla sua stanza senza lasciare alcuna traccia, ma l'agente Daniels pare nutrire fin dal principio dei forti sospetti sul modo di condurre l'ospedale da parte del dottor Cawley e del suo medico assistente, il dottor Naehring. Un uragano costringe i due agenti a protrarre il soggiorno sull'isola, durante il quale le indagini proseguono e particolari sempre più inquietanti emergono, mentre Daniels continua ad avere delle visioni che riguardano la moglie defunta e le sue esperienze di guerra contro gli ufficiali nazisti.

Tyler è un giovane che vive a New York ed ha un difficile legame con suo padre sin da quando la morte del fratello ha distrutto l'intera famiglia. Tyler pensa che nessuno possa capire la sua situazione finché, per uno strano scherzo del destino, non incontra Ally, orfana di madre. Per entrambi l'amore non era "in programma", ma lentamente Tyler ed Ally s'innamorano, e questo sentimento permette loro di muovere i primi passi verso l'uscita dalla sofferenza. Attraverso questo amore Tyler scoprirà la felicità e il significato della propria vita. Presto, tuttavia, verranno rivelati alcuni segreti e le circostanze che li avevano fatti incontrare lentamente li allontaneranno...