La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Le tre sorelle Halliwell (Prue, Piper e Phoebe) vivono in una grande casa vittoriana ereditata dalla loro nonna e qui, in una notte di luna piena, scoprono che qualcosa di misterioso e ignoto è entrato a far parte della loro vita. Una serie di misteriosi indizi porta una di loro, Phoebe (la più piccola), a salire le scale dell'oscura soffitta dove, guardando in un baule, scopre un antico libro di stregoneria: il Libro delle Ombre. Recitata per curiosità una formula, lei e le sorelle ricevono i loro poteri magici, scoprendo di essere le Prescelte, discendenti di una lunghissima e potente dinastia di streghe buone. Costituiscono così un potere immenso e praticamente invincibile, destinato a crescere sempre più, e anche a rigenerarsi: la forza del Bene più forte mai vista, il Potere del Trio, reso quasi indistruttibile dal fatto che le Halliwell, prima ancora di essere streghe, siano sorelle e, inoltre, vivano nella stessa casa, un luogo che è fonte della più grande magia, posto a distanza esatta dai quattro elementi. Tramite le straordinarie e soprannaturali abilità di cui sono dotate, unite al prezioso aiuto del loro Angelo Bianco, Leo Wyatt (Brian Krause), le tre giovani donne sono destinate a salvare e proteggere innocenti combattendo contro il Male, che si manifesta in diverse forme.

Le indagini dell'Unità Vittime Speciali, una nuova squadra speciale della Polizia di New York che si occupa di crimini a sfondo sessuale. In ogni episodio si segue da una parte l'attività investigativa attuata dalla squadra e dall'altra l'aspetto giudiziario con l'iniziativa processuale condotta dalla procura distrettuale.

È una serie del genere sitcom incentrata sulle vicende della coppia composta da Ellen, una insegnante di scuola materna bianca, e Ronald Freeman, un dentista vedovo afro-americano con una figlia nato dalla prima moglie, Katie, e due nati dal rapporto con Ellen, Terry e Lester.

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