La serie segue le vicende della squadra dell'NCIS distaccata a New Orleans. Guidata dall'agente speciale Dwayne Cassius Pride, è composta anche dall'agente speciale Christopher LaSalle e dalla neo-arrivata agente Meredith Brody, avvalendosi dell'assistenza del tecnico di laboratorio Sebastian Lund e del medico legale Loretta Wade. A partire dalla seconda stagione entrano nella squadra Patton Plame, esperto di cyber crimini, già collaboratore del team nella prima stagione e Sonja Percy, ex agente dell'ATF che ha collaborato con Pride nella caccia alla Piccola Esca e a Sasha Broussard. Durante la terza stagione, in seguito alla partenza di Brody, causata dalla sconvolgente storia con l'agente e traditore John Russo, alla squadra si aggiungerà l'agente Tammy Gregorio.

L'agente dell'FBI Kurt Weller segue gli indizi nascosti negli intricati tatuaggi di una donna affetta da amnesia, indagando così su un complotto di vaste dimensioni.

L'agente speciale incaricato dell'NCIS Pearl Harbor Jane Tennant e la sua squadra di specialisti bilanciano il dovere verso la famiglia e il paese, mentre indagano su crimini che coinvolgono il personale militare e la sicurezza nazionale.

Dopo essere stato per anni consulente per Scotland Yard e dopo essere uscito da una clinica per disintossicarsi dall'alcool e dalle droghe, Sherlock Holmes si stabilisce a New York City dove accetta di collaborare con il New York City Police Department e risolvere diversi casi con l'aiuto della logica e del suo intuito, affiancato, sul malgrado, dell'ex chirurgo Joan Watson.