Lucas, un killer solitario, viene ingaggiato per uccidere la giovane Ella ma, poiché non se la sente di sparare, il piano fallisce, mettendo in moto un perverso gioco del gatto col topo. Con assassino e vittima condannati a morte e costretti a formare una difficile alleanza in fuga attraverso l'Europa, come unica speranza di sopravvivenza avranno quella di fermare coloro che hanno ucciso brutalmente la famiglia di Ella e di assicurarli alla giustizia.

Il giovane magizoologo Newt Scamander arriva a New York dall'Inghilterra con una valigia piena delle creature fantastiche che ha raccolto e salvato in molti anni di viaggi e ricerche. Senza volere, scambia però il prezioso carico con quello di Jacob Kowalski, pasticcere e No-Mag (è il nome americano dei Babbani), il quale libera inavvertitamente le creature, violando lo Statuto di Segretezza e mettendo Newt nei guai. È il 1926 e il Paese è in grande subbuglio: l'oscuro Gellert Grindewalt è introvabile, qualcosa di misterioso semina caos e distruzione per le strade della città e i fondamentalisti della caccia alle streghe sono sempre più infervorati. Il mondo magico e quello dei No-Mag sono pericolosamente vicini ad entrare in guerra.