La serie racconta le vicende di sei genitori più cinque figli: Jay Pritchett, un uomo di mezz’età sposato con una colombiana molto più giovane di lui; i suoi due figli (avuti durante il primo matrimonio): Claire, casalinga con marito e prole, e Mitchell, fidanzato con un altro uomo e di ritorno dal Vietnam dopo l’adozione di una bambina. Tre famiglie piuttosto diverse tra loro ma unite da un filo sottile, forte e profondo, che decidono di rivelare le proprie vite a una troupe intenzionata a realizzarne un documentario.

Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.

Le esperienze ad alta tensione di un gruppo di professionisti che operano nell'ambito dei servizi di emergenza - poliziotti, paramedici, vigili del fuoco. Uomini e donne chiamati nelle situazioni più scioccanti, imprevedibili, intense ed emozionanti, i quali mettono le proprie vite in pericolo per salvare il prossimo. Mentre lo fanno, il sergente Athena Grant, il capitano dei vigili del fuoco Bobby Nash, l'operatrice del 911 Abby Clark e i loro colleghi devono cercare inoltre di bilanciare gli impegni e le difficoltà della loro professione con le rispettive vite private.

Allison Dubois è una normale donna che vive a Phoenix insieme al marito Joe e alle tre figlie Ariel, Bridget e Marie. La normalità della sua vita, però, viene scossa dal suo dono di medium, che consiste nell'avere delle premonizioni che si manifestano tramite sogni, principalmente, ma anche da visioni. Grazie a questo dono può sapere alcuni eventi di omicidi o catastrofi e cercare di prevenirli con l'aiuto del Procuratore Devalos per cui lavora e del Detective Scanlon, suo collega.