John Dorian, conosciuto come JD, è un vero mattacchione. Lui, così come i suoi migliori amici Turk ed Elliot, sta cercando di diventare un bravo dottore, questo grazie anche ai preziosi consigli del Dr. Cox e del Dr. Kelso, i quali spesso si prendono gioco di lui per il suo carattere particolarmente sensibile. Alle sue giornate strampalate si aggiungono l'infermiera Carla, innamorata di Turk, e l'inserviente, il quale non gli dà mai un attimo di pace.

Negli Stati Uniti d'America a cavallo fra gli anni cinquanta e sessanta, William Masters, un brillante scienziato non più in contatto con i propri sentimenti, sceglie come sua aiutante Virginia Johnson, una psicologa e madre single in anticipo sui tempi, per condurre uno studio controverso riguardo alla fisiologia sessuale umana esaminando atti sessuali compiuti da volontari. Assecondati nel progetto da Betty, una prostituta, e dai dottori Austin Langham ed Ethan Haas, questi pionieri insegnano a se stessi e all'America come godersi il sesso e scoprire senza sensi di colpa le meraviglie dell'intimità