La serie è ambientata tra gli anni 2266 e 2269, in un ipotetico futuro in cui i terrestri si sono riuniti nel governo mondiale della Terra Unita e sono entrati in contatto con altre forme di vita senzienti residenti nella Via Lattea, arrivando a promuovere con essi la nascita della Federazione Unita dei Pianeti. La serie narra le avventure della nave stellare federale USS Enterprise (NCC-1701) e del suo equipaggio, nella sua missione quinquennale di esplorazione nel cosmo alla ricerca di nuove forme di vita e di nuove civiltà, "per arrivare arditamente là dove nessun uomo è mai giunto prima" ("To boldly go where no man has gone before")

L'ingegnere civile e scapolo Bill Davis tenta di allevare i bambini orfani di suo fratello Bob (morto in un incidente automobilistico circa un anno prima dell'ambientazione temporale del primo episodio) nel suo lussuoso appartamento di New York. Davis può contare sull'aiuto del signor Giles French, una sorta di maggiordomo, balia e tuttofare che condivide con il padrone di casa la responsabilità di prendersi cura della quindicenne Cissy e dei due gemelli di 6 anni Jody e Buffy. I cinque vivono al 600 della 62ª strada a Manhattan (l'indirizzo viene fornito da French quando iscrive Buffy e Jody alla scuola).

Samantha, una giovane strega, si sposa con un umano, il pubblicitario Darrin Stephens. La coppia cerca di vivere senza sfruttare i poteri magici della donna. La suocera Endora è spesso in visita.

Lawrence e Kenneth Preston, rispettivamente padre e figlio, sono due avvocati difensori specializzati in casi particolarmente complessi.