L'agente speciale Will Trent, del Georgia Bureau of Investigation (GBI), è stato abbandonato alla nascita e ha vissuto un'infanzia difficile nel sovraccarico sistema di affidamento di Atlanta. Ma ora, determinato a usare il suo punto di vista unico per assicurarsi che nessuno venga abbandonato come lui, Will Trent ha la più alta percentuale di casi risolti del GBI.

Angus "Mac" MacGyver lavora in un'organizzazione governativa statunitense segreta dove egli usa il suo straordinario talento per risolvere i problemi e la sua vasta conoscenza della scienza per salvare vite umane.

Dopo aver guidato una squadra d'elite dell'esercito statunitense la cui missione era eliminare Ibrahim Bin-Khalid nello Yemen, Eric Carter torna negli Stati Uniti solo per scoprire che i seguaci del leader terrorista hanno dichiarato una fatwa contro lui, i suoi compagni e le loro famiglie, costringendoli a entrare nel Programma Protezione Testimoni. Non avendo alternative, Carter chiede al CTU (Counter Terrorist Unit) di aiutarlo, finendo col trovarsi coinvolto in una corsa contro il tempo per fermare un devastante attacco terroristico sul suolo americano.