Nella New York degli Anni Cinquanta, Miriam “Midge” Maisel vede la sua perfetta vita borghese andare in frantumi con l’abbandono del marito. Ma contestualmente scopre di avere un senso dell’umorismo fuori dal comune e una capacità invidiabile di stare sul palco: Mrs. Maisel è una comica nata.

Quando nel 1966 la scomparsa di una ragazzina tiene col fiato sospeso Baltimora, le vite di due donne si incontrano inesorabilmente su una rotta di collisione fatale.