La famiglia Soprano, i cui avi italiani sono originari di Avellino, vanta importanti contatti con le cosche newyorkesi e mantiene relazioni affaristiche con la Camorra napoletana. Il boss è soggetto ad attacchi di panico che lo portano sul lettino di una psicoanalista, alla quale confida ben presto i suoi turbamenti legati alla famiglia, in particolare nel rapporto col terribile personaggio della madre Livia: i suoi guai però passano anche attraverso il complesso legame con la moglie Carmela (connivente ma estranea alle imprese criminali del marito), i figli adolescenti, lo zio (fratello del padre) che non lo considera come boss e lo contrasta in ogni modo. A questi problemi personali si aggiungono quelli "lavorativi", in cui Tony deve destreggiarsi fra l'FBI, traditori della sua stessa famiglia e boss in ascesa di famiglie rivali.

Incentrato sulle vite professionali e personali dei vigili del fuoco di New York City dopo gli attentati dell'11 settembre 2001, durante i quali 343 pompieri hanno perso la vita. Tommy Gavin è un pompiere, un personaggio la cui vita è piena di tormento e caos; deve lottare con la perdita di Jimmy Keefe, suo cugino e migliore amico morto l'11 settembre 2001, che appare di frequente a Tommy sotto forma di visione. Tutto inizia quando Tommy e sua moglie Janet, si separano e lui lascia casa e va ad abitare di fronte sull'altro lato della strada lasciando la moglie e i loro tre figli. Ha un temperamento violento, autodistruttivo, ipocrita, superficiale, manipolativo, fa uso di alcool e fuma montagne di sigarette. Si rende subito conto di quanto il suo comportamento abbia contribuito allo sfasciamento della sua famiglia e fa di tutto per riconciliarsi con loro. Ama molto i suoi figli e desidera tornare a vivere con loro e con sua moglie di qui ne è ancora innamorato. Comunque nonostante i piccoli passi di redenzione, la fatica e gli sforzi, la tragedia sembra essere constantemente dietro l'angolo in un tormento senza fine.

La serie liberamente ispirata alla vita di Louis C.K., e lo mostra sul palco come un comico e, giù dal palco, come un padre di due bambine appena divorziato. Ogni episodio costituito da due storie che possono essere collegate tematicamente o meno, oppure da un'unica storia che dura per tutto l'episodio, spesso composta da diverse scene connesse tra loro.