Gru ha abbandonato il passato per trascorrere una vita serena con le figlie Margo, Edith e Agnes e con la moglie Lucy, che a sua volta sta cercando di diventare una buona madre per le bambine. Sia Gru che Lucy lavorano ora per l'AVL, agenzia che cattura i supercattivi, ma l'ambiziosa Valerie Da Vinci licenzia entrambi quando non riescono a fermare il progetto criminale di Balthazar Bratt, ex star bambino protagonista di un telefilm in cui commetteva ogni sorta di nefandezze, che ora confonde realtà e finzione continuando a comportarsi come se vivesse negli anni '80. C'è però il rapporto fra Gru e il suo gemello Dru, che il nostro eroe non sapeva nemmeno di avere, e che è identico a lui eccetto che per la fluente capigliatura bionda e l'inettitudine al crimine, accompagnata però da un'irresistibile inclinazione ad entrare comunque in azione. Riuscirà Dru a far riscoprire al gemello redento il brivido dell'avventura, o sarà Gru a portare il fratello sulla retta via?

Siamo negli anni 70 e il non-ancora-famigerato Gru, al momento dodicenne di belle speranze, vive e cresce nella sua casetta di periferia. Ammiratore de "I malefici sei", una squadra di supercattivi, Gru decide che il suo obiettivo di vita è diventare abbastanza cattivo per poter essere anche lui parte del gruppo. L'occasione sembra presentarsi quando il supergruppo caccia il proprio leader, rendendo vacante il suo posto: Gru si presenta alla porta dei Malefici sei e si propone, venendo però respinto. Innervosito e deluso, il nostro (anti)eroe decide di ribellarsi alla decisione rubando ai suoi ormai ex miti, che a questo punto lo prendono definitivamente di mira e decidono di inseguirlo per dargli una lezione che gli basti una volta per tutte. In fuga, Gru viene aiutato inaspettatamente proprio dall'ex capo dei Malefici sei, che decide di prenderlo con sé e fargli da mentore: l’aspirante supercattivo scopre così che persino le persone malvage, a volte, hanno bisogno di un amico.