Raymond “Red” Reddington (interpretato da James Spader) è un genio del crimine internazionale ricercato dalle polizie di tutto il mondo e si presenta improvvisamente nel quartier generale dell’FBI per costituirsi: per salvarsi da pene carcerarie che lo chiuderebbero a vita in prigione, offre il suo aiuto per catturare i nomi contenuti in una sua speciale black list dove sarebbero contenuti i contatti dei più pericolosi terroristi in circolazione, criminali dalle mille false identità sconosciuti e imprendibili per la stessa FBI. Reddington pone una condizione alla sua offerta d’aiuto: darà informazioni solo a Elizabeth Keen (Megan Boone), una giovane profiler dell’FBI assunta da un giorno all’intelligence, che sarà catapultata al centro di un torbido intrigo.

Negli anni '60, l'impiegato diventato agente segreto Eli Cohen opera in Siria sotto copertura per conto del Mossad in una missione di spionaggio lunga e pericolosa.

Tratta dall'omonimo romanzo di John Le Carré, la serie narra la storia dell'ex-soldato dell'esercito britannico Jonathan Pine, ora direttore di un albergo di lusso al Cairo, che viene reclutato da Angela Burr, ufficiale dei servizi segreti che indaga su Richard Onslow Roper, corrotto uomo d'affari coinvolto nel commercio illegale di armi. Jonathan riceve l'ordine di infiltrarsi nell'organizzazione di Roper, finendo ben presto col dover fare i conti con i sentimenti nei confronti della fidanzata di Roper stesso, con il disappunto verso Corkoran (socio di Roper) e soprattutto con la consapevolezza che l'intera operazione è tenuta segreta dall'agenzia per timore che possa essere annullata da un momento all'altro.