Si tratta del primo spin-off della serie TV CSI - Scena del crimine, le cui vicende ruotano attorno alle indagini della squadra del turno di giorno della polizia scientifica di Miami. Sebbene la serie sia accomunata a CSI - Scena del crimine per quanto riguarda il metodo di indagine e ricerca delle prove, talvolta CSI: Miami si avvicina alle serie poliziesche in senso stretto in quanto è caratterizzata da un ruolo più preponderante dell'azione vera e propria, che in alcuni episodi ruba la scena all'analisi scientifica.

Sharon Raydor , capitano della Major Crimes, una divisione del Dipartimento di Polizia di Los Angeles, ha il compito di guidare i suoi uomini lungo la linea del dovere e della giustizia. Un'impresa diventata difficile da quando la detective Brenda Leigh Johnson ha lasciato il distretto, rendendo più evidente la poca stima e fiducia che la squadra nutre nei confronti di Raydor, per quelle accuse che la donna mosse in passato contro la divisione e il precedente capitano. A soffrire è soprattutto Provenza, che non intende prendere ordini da una donna che non lo conosce.La serie mostra come i sistemi legale e giudiziario americani lavorino fianco a fianco per ottenere giustizia dopo che la polizia ha finalmente messo in manette i criminali.

La storia di due ragazze adolescenti che scoprono di essere state scambiate accidentalmente da neonate in ospedale. Bay Kennish è cresciuta in una famiglia benestante con due genitori e un fratello, mentre Daphne Vasquez, che ha perso l'udito in tenera età a causa di un caso di meningite, è cresciuta con una madre single in un quartiere operaio. Le cose vanno al culmine quando entrambe le famiglie si incontrano e lottano per imparare a vivere insieme per il bene delle ragazze.

Due fratelli, Charlie e Alan, per necessità si trovano a condividere lo stesso tetto, una grande villa sulla spiaggia. I due, però, sono molto differenti tra loro , sia per carattere che per stile di vita. Da un lato c'è Charlie (proprietario della casa) che di professione fa il compositore musicale per jingle pubblicitari e con un carattere molto estroverso, sicuro di se, estremamente viziato e con un gran successo con il sesso femminile. Dall'altro c'è Alan, che di professione fa il chiropratico e che invece sembra essere l'esatto opposto; uomo mite, tranquillo, molto preciso, separato e con un figlio di dieci anni di nome Jake al seguito. I due uomini e mezzo quindi danno vita a storie comiche nelle quali spesso entra prepotentemente anche la madre dei fratelli, Evelyn, una ricca agente immobiliare ma con la quale i due, sia Charlie che Alan, hanno un rapporto conflittuale.