Kara Zor-El (Melissa Benoist), nata sul pianeta Kripton, viene spedita sulla Terra assieme a suo cugino Kal-El (poi noto come Superman) dai suoi genitori Alura (Laura Benanti) e Zor-El (Robert Gant). Adottata, accudita e cresciuta per 12 anni dalla famiglia Danvers, mentre lavora come giornalista per la testata giornalistica CatCo, diretta dalla superficiale Cat Grant (Calissa Flockhart ), rivela i propri poteri soprannaturali cercando di salvare da un disastro aereo la sorella acquisita Alex (Chyler Leigh), decidendo allora di trasformarsi in supereroina e proteggere i cittadini di National City. Nonostante le raccomandazioni ricevute, Kara decide poco avvedutamente di rivelare il suo segreto, cosa che la porterà ad affrontare di volta in volta nemici e alieni, sotto le mentite spoglie di esseri umani, sempre più determinati ad eliminarla. Tra questi vi è anche la zia Astra, che vuole conquistare la terra e vendicarsi di Alura, rea di averla fatta imprigionare su Krypton. Kara però, grazie anche al sostegno del suo collega fotografo Will (Jimmy Olsen), della sorella e del capo del Dipartimento di Operazioni Extranormali Hank Henshaw (David Harewood), riuscirà ad ostacolare i suoi tentativi e a frenare i suoi diabolici piani.

Ambientata a Genoa City (immaginaria cittadina del Wisconsin) narra le vicende di alcune famiglie che vi abitano: inizialmente la soap era focalizzata sulla rivalità tra due clan: i ricchi Blair ed i più modesti Foster, in seguito, col passare delle stagioni, a questi se ne sono aggiunti altri: i Chancellor, gli Abbott, i Newman, i Winters ed i Baldwin. Un punto focale del serial è la rivalità tra le famiglie Abbott e Newman, che competono sia in campo lavorativo (possiedono infatti due potenti aziende del campo cosmetico) sia nella vita privata (con più storie d'amore che hanno avuto luogo, nel corso degli anni, tra i vari membri delle due famiglie); altra storyline centrale della soap è stata per molti anni l'accesa inimicizia tra i personaggi di Katherine Chancellor e Jill Foster.

La serie è incentrata su quattro amici che gestiscono un pub irlandese nella periferia di Filadelfia. Tutti i protagonisti sono estremamente disonesti, nullafacenti, egoisti e manipolatori. Nel corso delle puntate si lasciano andare a bevute e chiacchiere al limite del politicamente scorretto, affrontando temi quali aborto, razzismo, omosessualità, terrorismo, pedofilia, incesto, prostituzione, nazismo, necrofilia e molti altri.

Ambientata a Genoa City (immaginaria cittadina del Wisconsin) narra le vicende di alcune famiglie che vi abitano: inizialmente la soap era focalizzata sulla rivalità tra due clan: i ricchi Blair ed i più modesti Foster, in seguito, col passare delle stagioni, a questi se ne sono aggiunti altri: i Chancellor, gli Abbott, i Newman, i Winters ed i Baldwin. Un punto focale del serial è la rivalità tra le famiglie Abbott e Newman, che competono sia in campo lavorativo (possiedono infatti due potenti aziende del campo cosmetico) sia nella vita privata (con più storie d'amore che hanno avuto luogo, nel corso degli anni, tra i vari membri delle due famiglie); altra storyline centrale della soap è stata per molti anni l'accesa inimicizia tra i personaggi di Katherine Chancellor e Jill Foster.