Seguendo un segnale radio Alf si schianta sul garage della famiglia Tanner che, non sapendo come comportarsi, lo accoglie e lo tiene al sicuro dalla NASA e dai propri vicini, finché i lavori per riparare l'astronave non saranno ultimati. Alf ha abbandonato il suo pianeta natale, Melmac, perché è andato incontro all'apocalisse nucleare (causata dall'accensione contemporanea da parte di tutti gli abitanti del pianeta di un asciugacapelli...) ed è convinto di essere l'unico sopravvissuto della sua specie. Diventa a questo punto un membro della famiglia Tanner, sempre tenuto nascosto, imparando fin troppo bene a sopravvivere alla monotonia casalinga dedicandosi alla televisione e al cibo. I Tanner sono la classica famiglia americana composta dal capofamiglia Willie Tanner, che lavora per i servizi sociali, sua moglie Kate, la figlia maggiore adolescente Lynn e il piccolo Brian. Successivamente la famiglia Tanner si arricchirà, nell'ultima stagione, di un nuovo membro: il piccolissimo Eric.

John Dorian, conosciuto come JD, è un vero mattacchione. Lui, così come i suoi migliori amici Turk ed Elliot, sta cercando di diventare un bravo dottore, questo grazie anche ai preziosi consigli del Dr. Cox e del Dr. Kelso, i quali spesso si prendono gioco di lui per il suo carattere particolarmente sensibile. Alle sue giornate strampalate si aggiungono l'infermiera Carla, innamorata di Turk, e l'inserviente, il quale non gli dà mai un attimo di pace.

Il colonnello Steve Austin, a causa di un incidente durante una missione, perde le gambe, il braccio destro e l'occhio sinistro. Su di lui viene effettuata una ricostruzione bionica all'avanguardia, che sostituisce gli organi danneggiati con arti bionici. La serie prende il titolo dal costo dell'intervento, appunto di sei milioni di dollari. Grazie agli organi bionici, Steve Austin acquisisce delle capacità eccezionali: le gambe gli consentono di correre a velocità altissime, il braccio è dotato di una forza fuori dal comune, e l'occhio permette una visione ravvicinata di oggetti molto lontani. Steve Austin, dopo l'intervento, lavorerà per l'OSI (Office of Scientific Intelligence), che ha richiesto e finanziato il progetto

Sam, un ex lanciatore dei Red Sox, è il proprietario di Cheers, un bar di Boston. Diane è una donna bella, intelligente, e un po' snob che si è finita a fare la cameriera al Cheers dopo che il suo fidanzato l'ha piantata in asso. Sam e Diane non fanno altro che stuzzicarsi e litigare, ma ovviamente è solo un pretesto per nascondere i veri sentimenti che provano.

Dopo la tragica morte della giovane moglie e della "probabile" morte del bambino che portava in grembo, il detective Martin Riggs, ex Navy Seal, si trasferisce al Los Angeles Police Department in cerca di un nuovo inizio. Per bilanciare i suoi modi bruschi e istintivi che tendono a mettere a repentaglio la sicurezza sia propria che dei suoi colleghi, gli viene affiancato un partner d'esperienza nonché padre di famiglia, il detective Roger Murtaugh.