Le vicende di Shaun Murphy, un giovane chirurgo autistico con la Sindrome del savant, proveniente da una cittadina nel Wyoming, Casper, dove ha vissuto un'infanzia travagliata.

I Tomorrow People sono degli esseri umani che, a seguito di un'evoluzione genetica, sviluppano poteri speciali (le cosiddette "Tre T": telepatia, teletrasporto e telecinesi). La serie segue le vicende di Stephen Jameson, un emergente neo-membro dei Tomorrow People. Suo padre, capo dello stesso gruppo, scomparve anni prima per dedicarsi alla ricerca di un posto sicuro dove vivere insieme alla sua specie per sfuggire alla persecuzione dell'ULTRA, un'organizzazione che mira alla loro distruzione per mezzo dei loro simili, al fine di salvaguardare la razza umana.

Nel 2077 gli appartenenti al gruppo terroristico Liber8, arrestati e condannati a morte, trovano il modo di tornare al 2012. Il salto temporale li porta indietro di 65 anni, epoca in cui si sono gettati i semi del futuro che si sono ripromessi di modificare: tornare indietro è soltanto l'inizio.

La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Annoiato e infelice come Signore dell'Inferno, Lucifer ha abbandonato il trono e si è ritirato a Los Angeles, dove il Lux è il suo esclusivo nightclub. Affascinante, carismatico e diabolicamente attraente, Lucifer si sta godendo la sua nuova vita quando il brutale omicidio di una ragazza fuori dal suo locale scatena in lui sentimenti mai provati prima. Il delitto attira l'attenzione della detective Chloe Decker, affascinata dal talento di Lucifer nel tirare i segreti fuori dalle persone e dal suo desiderio di fare giustizia. Mentre lavorano insieme per risolvere il caso, Lucifer è colpito invece dalla bontà di Chloe. Abituato a trattare con la peggiore feccia dell'umanità, lui apprezza l'apparente purezza della donna e comincia a chiedersi se ci sia ancora speranza per la sua anima.