La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

L'agente Allison McLean è una investigatrice della polizia di Seattle, sposata e madre di due adolescenti. La sua vita cambia improvvisamente quando è costretta ad arrestare suo fratello che viene condannato a due anni di prigione. Tocca a lei, infatti, farsi carico dei suoi due nipoti che vanno a vivere con la sua famiglia complicando ulteriormente la sua vita.

Van Helsing è ambientato in un futuro prossimo in cui i vampiri sono aumentati ed hanno preso il controllo. Vanessa Van Helsing, una discendente di Abraham Van Helsing, si risveglia da un coma di tre anni dopo la sua presunta morte per ritrovarsi in un mondo post-apocalittico. È l'ultima speranza dell'umanità, poiché la composizione unica del suo sangue le dà la possibilità di trasformare i vampiri in umani. Con questa arma segreta, Vanessa diventa un obiettivo primario per i vampiri. Viene protetta da un marine con l'ordine di tenerla al sicuro, e dalla dottoressa che l'ha salvata, così da poter condurre una resistenza contro i vampiri che affliggono i sopravvissuti del mondo.

Le migliori amiche adolescenti Zoe e Becca hanno deciso di costruire il loro falso impero di identità, ma quando gli affari iniziano a crescere, la loro vita criminale diventa troppo reale.