Ogni episodio inizia con lo svolgersi di un crimine, cui deve indagare la squadra dell'FBI guidata da Don Eppes. Egli, trovandosi in difficoltà, chiede la collaborazione al fratello Charlie, genio di matematica e professore universitario di fama nazionale. I particolari messi alla luce dal lavoro matematico di Charlie sono sempre in qualche modo cruciali a risolvere i casi. Collaborano all'indagine altri personaggi, alcuni colleghi di Don, tra cui Terry Lake (prima stagione), una criminal profiler, altri di Charlie, tra cui Amita Ramanujan, una giovane e brillante laureanda in matematica, che Charlie sta aiutando con la tesi e di cui poi si innamorerà e Larry Fleinhardt, un professore di astrofisica suo collega con la testa spesso tra le nuvole.

Ancora una volta la Terra è il principale campo di battaglia. Ma ora gli alieni, le cui sembianze umane nascondono la vera natura da rettili, sono diventati più saggi. Ritengono che il segreto della loro sopravvivenza sulla Terra risieda nel DNA di Elizabeth, creatura mezzo umana e mezzo aliena, appena nata. Intendono catturarla. Ma questa è una cosa che i Combattenti della Resistenza non possono permettere.

Skyler Dayton viene assunta come commessa da The Stacks, libreria gestita dai fratelli Gavin e Stuart Miller. Reduce da esperienze sentimentali movimentate, Skyler cerca un'occupazione tranquilla e durante il lavoro si confida spesso con la cinica e pungente Katrina, dipendente della caffetteria interna. La protagonista della serie è Pamela Anderson, la quale veste i panni della provocante commessa di una libreria. "Stacked - Una pupa in libreria" è stata prima sospesa a 5 episodi dal termine della seconda stagione a causa dei bassi ascolti, e poi definitivamente cancellata.

Un duo di autori di canzoni cerca di creare un successo con un musical di Broadway basato sulla vita di Marilyn Monroe.

Una madre di periferia affronta la sua diagnosi di cancro mentre cerca anche di trovare umorismo e felicità.