Sette anni sono passati da quando il Dott. Hannibal Lecter sfuggì alla sorveglianza, dieci anni da quando l'agente FBI Clarice Starling lo intervistò nell'ospedale di massima sicurezza per criminali psicotici. Ora il Dr. Lecter si trova a Firenze sotto falsa copertura, ma una sua vecchia viittima, rimasta sfigurata, si rifa viva per vendicarsi...

Frank Sheeran è un sicario della mafia e veterano della seconda guerra mondiale che sviluppa le sue abilità da esecutore criminale durante il suo servizio in Italia. Diventato vecchio, Sheeran riflette sugli eventi che hanno definito la sua carriera di sicario, in particolare il ruolo che ha avuto nella scomparsa del leader sindacale Jimmy Hoffa, suo amico di vecchia data, e del suo coinvolgimento con la famiglia criminale Bufalino.

Roma e il mondo sono in lutto per la morte del Santo Padre. Distrutto l'anello piscatorio, il camerlengo deve fare fronte al rapimento dei quattro cardinali favoriti alla successione pontificia e alla minaccia della distruzione della Città del Vaticano ad opera degli Illuminati, una confraternita venuta dal passato a rivendicare il primato della scienza sulla Chiesa e sullo Spirito. Riunito in Concistoro per eleggere il nuovo Papa, il collegio cardinalizio assolda Robert Langdon, docente di simbologia religiosa a Harvard. Nemico stimato della Chiesa, che non gli perdona la negazione dell'incarnazione del Verbo, il cavaliere accademico accetta l'investitura e parte alla volta della Capitale. Archiviati acredine e risentimento, il professore e gli uomini della Chiesa, armati di spirito e alabarda, collaboreranno alle indagini e alla risoluzione del mistero. Un mistero nascosto dentro le chiese e sotto le segrete della Città Eterna.

Il film si divide in due parti molto definite: l'adolescenza e la maturità di quattro amici, Lorenzo Carcaterra, chiamato "Shakes", Michael Sullivan, John Reilly e Tommy Marcano che vivono ad Hell's Kitchen, una zona all'epoca malfamata di New York, sita nella Midtown West di Manhattan e, temporalmente, tra la metà degli anni sessanta e l'inizio degli anni ottanta.

Brookdale, un vecchio e decadente edificio che in passato è stato una prigione, oggi ospita la clinica psichiatrica dove è ricoverata Jennifer Lawrence. La ragazza si trova coinvolta in una serie di fatti misteriosi: vaghe presenza notturne, la scomparsa improvvisa di pazienti...