Dopo lo straordinario successo del film, il fantasma più amabile e amichevole del mondo ritorna in questo adattamento animato. Casper insieme ai suoi 3 zii, Fatso, Stretch e Stinkie, che passano le loro giornate a cercare di spaventare chiunque e creare il caos, vive la sua quotidianità in cerca di nuovi amici. Ma chi può diventare amico di un fantasma?

Dopo che la moglie Pamela Katsopolis rimane vittima di un incidente stradale causato da un guidatore ubriaco, il presentatore sportivo Danny Tanner recluta il cognato Jesse (un musicista rock) ed il suo migliore amico Joey (che lavora come cabarettista) per aiutarlo a crescere le sue tre giovani figlie DJ (Donna Jo), Stephanie e la neonata Michelle. Nel tempo i tre uomini, assieme alle tre bambine legano e si avvicinano gli uni alle altre.

I genitori Steven e Elyse Keaton, molto innamorati, appartengono alla generazione degli hippy degli anni '60. La madre è architetto, mentre il padre lavora per il network televisivo WKS. Essi costituiscono le principali figure di riferimento per i loro figli, ma essendo ancora molto attaccati ai loro ideali, si scontrano con loro, i quali si trovano invece a proprio agio nella società consumistica degli anni '80. Questa lotta fra gli anni '60 e gli anni '80 è intrisa di risate e armi comiche a doppio taglio. Alex è un ragazzo conservatore e maniaco per borsa e finanza, amante della razionalità, dell'economia e di Richard Nixon, mantenendo comunque sempre la stesse passioni. Mallory, la secondogenita, è una ragazza alla moda, carina, un po' superficiale e con la fissa per i vestiti e i centri commerciali; nonostante sia solitamente in litigio con Alex, al momento giusto finirà per aiutarlo ad uscire da alcune situazioni imbarazzanti. Jennifer è la sorella minore, la più tranquilla della famiglia. A partire dalla quarta serie fa la sua comparsa anche il piccolo Andrew, che viene cresciuto da Alex a propria immagine e somiglianza. Fra gag socio-politiche e monologhi commoventi, nacque così quella che oggi rappresenta una serie di culto e pluripremiata degli anni '80, caratterizzata da un umorismo genuino, ancora oggi valido nonostante i radicali cambiamenti della comicità moderna.

La vita di Malcolm, ragazzino prodigio con una straordinaria dote per i calcoli, si articola in un brillante canovaccio che coinvolge i suoi strambi parenti: il padre Hal, la madre Lois e i fratelli Francis, Reese, Dewey e Jamie.