La serie inizia nel 1876, due settimane dopo la battaglia del Little Bighorn, dove ebbe luogo la sconfitta del Generale Custer. Deadwood è una città che deve ancora nascere, che vive senza leggi e non riconosciuta dallo Stato, popolata da fuorilegge, prostitute e ogni sorta di criminale. In un luogo dove non vi sono leggi, l'unica legge che vale è quella del più forte, che in questo caso è Al Swearengen, uno dei pionieri fondatori della città, padrone dell'unico saloon dove gestisce i suoi loschi affari. Ma altri personaggi arrivano in città con l'intento di ricominciare una nuova vita: tra loro vi sono Seth Bullock, ex-sceriffo che vuole aprire un'attività commerciale, il cercatore d'oro Wild Bill Hickok assieme agli amici Calamity Jane e Charlie Utter, Alma Garrett, newyorkese che arriva in città per assecondare le voglie avventurose del marito. I destini e le strade di queste persone si incroceranno inevitabilmente.

Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.