Un mentalist è in grado di manipolare il pensiero e il comportamento degli altri. The Mentalist è Patrick Jane, un famoso sensitivo, la cui moglie e il cui figlio vengono brutalmente assassinati da un inafferrabile serial killer chiamato John il Rosso. Sconvolto, Patrick ammette che le sue facoltà paranormali sono un imbroglio, decide di cambiare vita e di utilizzare le sue straordinarie capacità di osservazione e di analisi - qualità che gli avevano permesso di far credere di possedere doti paranormali - per assicurare i criminali alla giustizia.

La serie narra le vicende personali di un gruppo di persone localizzate in diverse città degli Stati Uniti, tutte nate nello stesso giorno e le cui vite si intrecciano le une con le altre. Tra queste, Rebecca e Jack, una giovane coppia di sposi che sta per vivere un complicato parto plurigemellare; Randall, marito e genitore di due figlie che va alla ricerca del proprio padre naturale da cui era stato abbandonato; Kevin, un celebre attore che inizia a non essere pienamente soddisfatto della sua vita mondana, e la sorella Kate, che cerca invano di controllare il suo peso.

Per risolvere i casi Jane Rizzoli, detective di Boston, si avvale della collaborazione di Maura Isles, medico legale nonché sua migliore amica. Jane e Maura non potrebbero essere più diverse, per estrazione sociale, approccio alla vita e metodi investigativi: Jane è l'unica detective donna della squadra omicidi di Boston, sul lavoro è tosta e coraggiosa e nella vita privata deve gestire una madre iperprotettiva. Maura, invece, veste sempre con abiti firmati dalla testa ai piedi, è di carattere molto fredda e si trova più a suo agio tra i morti piuttosto che tra i vivi. Non riesce a trovare un fidanzato proprio per questo suo carattere quasi cinico. Serie crime basata sui romanzi della scrittrice di thriller Tess Gerritsen.