Amore, perdita ed eventi fortuiti che cambiano la vita si intrecciano in questa serie musicale su due artisti in difficoltà che vivono al massimo volume a Los Angeles.

Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

La serie segue le vicende della famiglia Reagan, che da generazioni lavorano come poliziotti presso il New York City Police Department. Frank Reagan è il capo del dipartimento, ruolo che precedentemente è stato ricoperto da suo padre Henry, è rimasto vedovo con tre figli ormai adulti: Danny, Erin, Jamie, e un altro figlio che è morto. Danny è un detective che svolge il suo lavoro in modo duro e non sempre seguendo il manuale, Erin è un assistente procuratore distrettuale che persegue molti criminali arrestati da Danny e Frank, Jamie invece è un ufficiale fresco di Accademia appena entrato nel corpo di polizia. Henry è il padre di Frank, un commissario di polizia in pensione che fornisce consulenze a suo figlio e ai nipoti.

Eliza Dushku interpreta una giovane donna di nome Echo, appartenente ad un gruppo di persone, chiamate "attivi" o "doll", totalmente controllate dalla misteriosa e segreta organizzazione "Dollhouse". Le doll sono in realtà giovani di ambo i sessi, fisicamente attraenti e atletici, che si sono sottoposti (si suppone volontariamente) ad un procedimento di totale cancellazione dei ricordi delle loro pregresse esperienze di vita. In conseguenza di tale processo, la loro personalità diviene neutra, infantile, ingenua e quasi del tutto assente. La macchina che produce all'annullamento, e grazie a ciò, permette inoltre alla società Dollhouse di imprimere a ciascun attivo sempre nuove e distinte personalità, in base alle necessità contingenti dell'organizzazione.