Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

La serie è ambientata nell'anno 1867 e si focalizza su una donna medico di Boston, Massachusetts, Michaela Quinn, semplicemente Dr. Mike . Dopo la morte del padre, Joseph Quinn, anche lui medico, si trasferisce in un piccolo paese di frontiera del west, Colorado Springs, per creare il proprio ambulatorio. Oltre al pregiudizio circa lo svolgimento del lavoro di medico da parte di una donna, Michaela deve inizialmente affrontare i problemi della vita nel Colorado con l'aiuto di amici indiani Cheyenne, e un'amica, Charlotte Cooper. Sul letto di morte per un morso di serpente a sonagli, Charlotte Cooper chiede a Michaela di prendersi cura dei suoi tre figli: Matthew, Coleen e Brian. In questa occasione avviene il primo incontro tra Michaela e Sully, il quale le offre la casetta in cui viveva con la prima moglie Abigail, morta durante il parto della figlia dei due, Hanna, anch'essa morta con la madre. Abigail era figlia del proprietario dell'emporio cittadino, Loren Bray.

Uno spettacolo di varietà organizzato ogni settimana dai Muppet. In ogni puntata l'ospite di turno prende parte allo spettacolo, in cui si alternano canzoni inedite in chiave parodistica a coreografie di brani famosi.

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