Tommy Santorelly è una star del baseball che con il tempo ha finito con il diventare insopportabile ed egocentrico. Un giorno, però, una pallina lanciata ad una velocità eccessiva lo colpisce in testa e Tommy si risveglia indietro nel tempo. Tornato nel 1976 a quando aveva 12 anni, Tommy avrà la possibilità di riscoprire il valore dell'amicizia e del gioco di squadra.

Sono passati due anni e Larry Dailey (Ben Stiller) ha lasciato il museo di Storia Naturale, dove lavorava come guardiano notturno, ed è entrato nel mondo degli affari diventando un importante imprenditore. Durante una visita al museo scopre che tutte le ricostruzioni, tranne alcune più popolari quali Teddy Roosevelt (Robin Williams), Rexy lo scheletro del T-rex e la tavola d'oro del faraone Ahkmenrah, saranno sostituiti con degli ologrammi. In seguito Larry riceverà una allarmante richiesta di aiuto da parte di Jedediah (Owen Wilson) il quale, insieme alle altre figure del vecchio museo, sta resistendo contro il fratello maggiore del faraone incontrato nel primo episodio che si è risvegliato, insieme a tutti i personaggi trasferiti e all'intero museo "più grande del mondo" grazie ad uno scherzo di una simpatica scimmietta cappuccina..