La serie segue la ventinovenne Kimmy Schmidt mentre cerca di cominciare una nuova vita a New York dopo essere stata salvata da una setta apocalittica in Indiana. La storia si apre con il salvataggio di Kimmy e di altre tre donne dal bunker sotterraneo in cui sono state rinchiuse per quindici anni dal Reverendo Wayne Gary Wayne. Determinata a riprendersi la sua vita e piena di ottimismo, Kimmy decide di andare a New York, dove conosce l'anziana Lillian Kaushtupper, si trasferisce nell'appartamento dell'attore in erba Titus Andromedon e trova un lavoro come baby-sitter presso Jacqueline Voorhees, una signora dell'alta società. Con il loro aiuto, Kimmy cerca di adattarsi a un mondo a lei sconosciuto e di riprendersi la vita da adulta che le è stata sottratta.

La serie segue le vicende di Marius Josipovic (interpretato da Giovanni Ribisi), un truffatore che, rilasciato dal carcere in libertà vigilata, assume l'identità del suo compagno di cella per sfuggire al suo creditore, il gangster Vince Lonigan (Bryan Cranston), venendo suo malgrado coinvolto nelle attività della sua nuova famiglia acquisita, capeggiata da Audrey Bernhardt (Margo Martindale), che opera nel settore delle cauzioni.