Dopo essere stato per anni consulente per Scotland Yard e dopo essere uscito da una clinica per disintossicarsi dall'alcool e dalle droghe, Sherlock Holmes si stabilisce a New York City dove accetta di collaborare con il New York City Police Department e risolvere diversi casi con l'aiuto della logica e del suo intuito, affiancato, sul malgrado, dell'ex chirurgo Joan Watson.

Ryan Hardy, un ex agente dell'FBI esperto nell'elaborazione di profili psicologici, ritorna in attività quando il diabolico assassino seriale che aveva arrestato nove anni prima, Joe Carroll, evade dalla prigione nella quale era rinchiuso. Prima e durante la prigionia, Carroll sfrutta i social media per alimentare una setta e una sorta di culto degli omicidi seriali che ha come filo conduttore i romanzi di Edgar Allan Poe. Ryan Hardy, dopo aver individuato i suoi primi potenziali bersagli, l'ex moglie Claire Matthews e l'unica donna a essergli sopravvissuta, la dottoressa Sarah Fuller, affiancato dagli agenti Debra Parker e Mike Weston, si ritrova a guidare una task force per catturare i killer sparsi negli Stati Uniti, seguaci dell'assassino e inseriti in diversi rami della società. Ognuno di loro deve seguire, secondo le istruzioni di Joe Carroll, una vittima in particolare e svolgere il suo compito in un preciso istante; ognuna di queste persone è chiamatafollower.

In mezzo a un'ondata di violenti attacchi di animali che si stanno diffondendo in tutto il pianeta, un giovane scienziato rinnegato è coinvolto in una corsa per svelare il mistero dietro questa pandemia prima che scada il tempo per gli animali e gli umani.

La miniserie ripercorre la vera storia di Nick Wasicsko, sindaco di Yonkers, che durante il suo mandato tra gli anni 80 e 90 si ritrovò contro il resto della città quando cercò di imporre una richiesta federale per uno sviluppo residenziale pubblico.