In mezzo a un'ondata di violenti attacchi di animali che si stanno diffondendo in tutto il pianeta, un giovane scienziato rinnegato è coinvolto in una corsa per svelare il mistero dietro questa pandemia prima che scada il tempo per gli animali e gli umani.

La serie è incentrata sulla storia d'amore tra una ragazza umana e un ragazzo di origine aliena, facente parte di un gruppo di sette ragazzi alieni che provano ad integrarsi in una scuola di periferia. Nel 2014 un'astronave aliena con a bordo una colonia di alieni Atriani, precipita in Louisiana. I terrestri credono invece che si tratti di un'invasione, così si innesca una guerra tra i due popoli, con perdite da entrambe le parti. Gli atriani, sconfitti, vengono confinati in un quartiere militarizzato chiamato "il Settore". Il leader degli atriani, Nox, e la terrestre Gloria, preside del locale liceo, mettono insieme le loro idee per fondare il "Progetto Integrazione", per promuovere la convivenza pacifica dei due popoli, così nel 2024 sette atriani vengono scelti per frequentare il liceo di Gloria e diverse iniziative sono state previste per far sì che umani e atriani possano conoscersi meglio e vivere pacificamente. Durante la festa di inizio anno però scoppia una rivolta violenta che viene sedata dalla polizia e nella concitazione Nox rimane ucciso, ma il programma andrà avanti ugualmente. La narrazione si concentra su quattro dei sette atriani prescelti (Roman, Sophia, Drake e Teri) e sui loro compagni di scuola Emery, Julia, Lukas, Grayson. La convivenza non è facile né dentro né fuori dalla scuola, dove gruppi d'odio come i Red Hawks (umani che odiano gli atriani) e i Trags (Atriani che odiano i terrestri e vogliono vendicarsi) ricevono parecchi consensi.

Niklaus Mikaelson è l'ibrido appartenente alla famiglia dei Vampiri Originali che si trasferisce dalla cittadina di Mystic Falls (Virginia) a New Orleans, città che lui e i suoi fratelli contribuirono a costruire ma che poi abbandonarono per fuggire da loro padre, che gli dava la caccia. Con il suo ritorno, Klaus scopre che Marcel, vampiro che lui stesso trasformò secoli prima, detiene il controllo del quartiere francese della città e di tutte le creature sovrannaturali che lo abitano, comprese le streghe che non possono praticare la magia senza il suo permesso. Queste ultime, guidate dalla giovane strega Sophie Deveraux, vogliono stipulare un patto con Klaus: se lui le aiuterà ad eliminare Marcel loro proteggeranno Hayley, la giovane licantropa che aspetta una figlia da lui. Klaus, spinto dalla responsabilità di padre e dalla voglia di rubare il controllo della città a Marcel e convinto dal fratello maggiore Elijah, accetta il patto e decide di rimanere a New Orleans. Mesi dopo, anche Rebekah, la sorella di Klaus ed Elijah, giunge in città e si ricongiunge con i suoi fratelli.

In un futuro post apocalittico, il mondo è popolato di zombie assassini in cerca di vittime. Un gruppo di sopravvissuti è in viaggio per trovare un posto sicuro dove vivere.

Lucas Hood, un ex-ladro, uscito di prigione dopo 15 anni, parte alla ricerca della sua ex-amante/partner e la rintraccia a Banshee, un paesino dove la donna si è costruita una nuova identità. Uno strano scherzo del destino gli offrirà l'opportunità di spacciarsi per lo sceriffo della città, il che lo porterà, però, a rimanere invischiato in trame e intrighi imprevedibili.

Due adolescenti provenienti da background molto diversi si risvegliano con superpoteri mai avuti prima che li collegano misteriosamente l'uno all'altra.

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