La serie è incentrata su quattro amici che gestiscono un pub irlandese nella periferia di Filadelfia. Tutti i protagonisti sono estremamente disonesti, nullafacenti, egoisti e manipolatori. Nel corso delle puntate si lasciano andare a bevute e chiacchiere al limite del politicamente scorretto, affrontando temi quali aborto, razzismo, omosessualità, terrorismo, pedofilia, incesto, prostituzione, nazismo, necrofilia e molti altri.

La famiglia Soprano, i cui avi italiani sono originari di Avellino, vanta importanti contatti con le cosche newyorkesi e mantiene relazioni affaristiche con la Camorra napoletana. Il boss è soggetto ad attacchi di panico che lo portano sul lettino di una psicoanalista, alla quale confida ben presto i suoi turbamenti legati alla famiglia, in particolare nel rapporto col terribile personaggio della madre Livia: i suoi guai però passano anche attraverso il complesso legame con la moglie Carmela (connivente ma estranea alle imprese criminali del marito), i figli adolescenti, lo zio (fratello del padre) che non lo considera come boss e lo contrasta in ogni modo. A questi problemi personali si aggiungono quelli "lavorativi", in cui Tony deve destreggiarsi fra l'FBI, traditori della sua stessa famiglia e boss in ascesa di famiglie rivali.