Un'insegnante d'inglese in pensione, Jessica B. Fletcher, dopo essere rimasta vedova intorno ai cinquant'anni del marito Frank, diventa quasi per caso una scrittrice di successo. Nonostante la fama e la fortuna ottenute, Jessica continua a vivere una vita semplice e salutare, risiedendo nel piccolo paese di Cabot Cove, sulla costa del Maine, e coltivando le sue vecchie amicizie, che la portano spesso in giro per il mondo. La signora Fletcher avrà a che fare con una serie di omicidi che ne risvegliano l'insaziabile curiosità, portandola a risolvere i casi della più varia natura.

Thomas Jefferson Hooker è segnato nella vita da un difficile divorzio e dalla morte del suo precedente collega: due eventi che influenzano costantemente il suo operato. A lui viene affidato il compito di addestrare le nuove reclute dell'Accademia di Polizia. Uomo autorevole e deciso, prende sotto la sua ala protettrice i suoi due "allievi" Vincent Romano e Stacy Sheridan, insegnando loro il difficile lavoro del poliziotto.

La serie narra le difficoltose vicissitudini di una tradizionale famiglia americana che vive in una sperduta fattoria, vicino a un paesino del Minnesota, nel periodo 1870-1890.

Il dottor Mark Sloan è un medico bonario e anticonformista che viene chiamato a risolvere degli omicidi.