Le vicende di Shaun Murphy, un giovane chirurgo autistico con la Sindrome del savant, proveniente da una cittadina nel Wyoming, Casper, dove ha vissuto un'infanzia travagliata.

Nel 2033, le persone che stanno per morire possono essere "caricate" negli hotel di realtà virtuale gestiti da 6 aziende tecnologiche. Nora a corto di denaro vive a Brooklyn e lavora al servizio clienti per il lussuoso aldilà digitale "Lakeview". Quando l'automobile con guida autonoma di Nathan di L.A., festaiolo / programmatore, si schianta, la sua fidanzata lo carica in modo permanente nel mondo VR di Nora.

La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Kara Zor-El (Melissa Benoist), nata sul pianeta Kripton, viene spedita sulla Terra assieme a suo cugino Kal-El (poi noto come Superman) dai suoi genitori Alura (Laura Benanti) e Zor-El (Robert Gant). Adottata, accudita e cresciuta per 12 anni dalla famiglia Danvers, mentre lavora come giornalista per la testata giornalistica CatCo, diretta dalla superficiale Cat Grant (Calissa Flockhart ), rivela i propri poteri soprannaturali cercando di salvare da un disastro aereo la sorella acquisita Alex (Chyler Leigh), decidendo allora di trasformarsi in supereroina e proteggere i cittadini di National City. Nonostante le raccomandazioni ricevute, Kara decide poco avvedutamente di rivelare il suo segreto, cosa che la porterà ad affrontare di volta in volta nemici e alieni, sotto le mentite spoglie di esseri umani, sempre più determinati ad eliminarla. Tra questi vi è anche la zia Astra, che vuole conquistare la terra e vendicarsi di Alura, rea di averla fatta imprigionare su Krypton. Kara però, grazie anche al sostegno del suo collega fotografo Will (Jimmy Olsen), della sorella e del capo del Dipartimento di Operazioni Extranormali Hank Henshaw (David Harewood), riuscirà ad ostacolare i suoi tentativi e a frenare i suoi diabolici piani.

Barry Allen, un assistente di scena del crimine legale per il dipartimento di polizia di Central City, viene colpito da un fulmine durante un temporale generatosi dall'esplosione di un acceleratore di particelle dello STAR Labs. In coma per nove mesi, Barry si risveglia nello STAR Labs, sotto le cure del suo idolo scienziato, il dottor Harrison Wells, insieme ai suoi collaboratori, la dottoressa Caitlin Snow e Cisco Ramon. Barry impara rapidamente che può muoversi a velocità straordinarie, e che oltre a lui ci sono altri "metaumani" creati dall'esplosione.

Impegnati a districarsi tra sesso, amori, scuola e famiglia, l'adolescente Archie e i suoi amici si ritrovano invischiati in un cupo mistero a Riverdale.

Il dramma narra di un futuro alternativo in cui Hitler e l'impero giapponese hanno sconfitto gli alleati nella seconda guerra mondiale, diffondendo il nazismo nel mondo intero, Stati Uniti compresi. Gli USA sono divisi in tre stati, corrispondenti alla costa orientale (sotto controllo tedesco), quella occidentale (controllata dai giapponesi) e gli Stati delle Montagne Rocciose, che fungono da cuscinetto tra gli altri due.