Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

La serie è ambientata nella città costiera di Storybrooke, nel Maine, in cui gli abitanti sono in realtà personaggi di varie fiabe e altre storie che sono state trasportate in una città reale e derubate dei loro ricordi originali dalla Regina cattiva, Regina (Lana Parrilla) che ha usato una potente maledizione ottenuta da Tremotino (Robert Carlyle). Gli abitanti di Storybrooke, di cui Regina è il sindaco, vivono un'esistenza immutabile da 28 anni, ignari del fatto che non stanno invecchiando. L'unica speranza della città è nelle mani di Emma Swan (Jennifer Morrison), la figlia di Biancaneve (Ginnifer Goodwin) e del Principe azzurro (Josh Dallas), che è stata trasportata dalla Foresta Incantata al mondo reale attraverso un albero magico da bambina prima che potesse essere maledetta. In quanto tale, è l'unica in grado di rompere la maledizione e ripristinare i ricordi perduti dei cittadini. Viene aiutata dal figlio, Henry (Jared S. Gilmore), con cui si è stata recentemente riunita dopo averlo dato in adozione alla nascita, e il suo libro delle fiabe intitolato Once Upon a Time che contiene la chiave per rompere la maledizione. Henry è anche il figlio adottivo di Regina, ciò fornisce una fonte di conflitto ed interesse comune tra le due donne.

Dentro e fuori dal liceo gli affiatati amici Dawson, Joey, Pacey e Jen affrontano alti e bassi tra sogni, desideri e onnipresenti drammi.

Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.

La serie narra le vicende personali di un gruppo di persone localizzate in diverse città degli Stati Uniti, tutte nate nello stesso giorno e le cui vite si intrecciano le une con le altre. Tra queste, Rebecca e Jack, una giovane coppia di sposi che sta per vivere un complicato parto plurigemellare; Randall, marito e genitore di due figlie che va alla ricerca del proprio padre naturale da cui era stato abbandonato; Kevin, un celebre attore che inizia a non essere pienamente soddisfatto della sua vita mondana, e la sorella Kate, che cerca invano di controllare il suo peso.

Chase segue le vicende di una squadra di agenti federali dell'United States Marshals Service impegnata nella ricerca dei latitanti più pericolosi degli Stati Uniti. In lingua inglese "chase" corrisponde all'italiano "inseguire/dare la caccia". Il team è guidato da Annie Frost, una sorta di sceriffo-cow boy texana, e comprende gli agenti Jimmy Godfrey, Marco Martinez, Daisy Ogbaa e Luke Watson.

L'agente speciale Will Trent, del Georgia Bureau of Investigation (GBI), è stato abbandonato alla nascita e ha vissuto un'infanzia difficile nel sovraccarico sistema di affidamento di Atlanta. Ma ora, determinato a usare il suo punto di vista unico per assicurarsi che nessuno venga abbandonato come lui, Will Trent ha la più alta percentuale di casi risolti del GBI.

Colter Shaw, un survivalista solitario, si aggira per il paese come "cercatore di ricompense", usando le sue abilità di localizzatore per aiutare i cittadini privati e le forze dell'ordine a risolvere ogni sorta di mistero, mentre è alle prese con la sua famiglia in crisi.