La serie narra le vicende personali di un gruppo di persone localizzate in diverse città degli Stati Uniti, tutte nate nello stesso giorno e le cui vite si intrecciano le une con le altre. Tra queste, Rebecca e Jack, una giovane coppia di sposi che sta per vivere un complicato parto plurigemellare; Randall, marito e genitore di due figlie che va alla ricerca del proprio padre naturale da cui era stato abbandonato; Kevin, un celebre attore che inizia a non essere pienamente soddisfatto della sua vita mondana, e la sorella Kate, che cerca invano di controllare il suo peso.

Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.