Una sfera luminosa, inizialmente scambiata per una cometa, colpisce la Terra finendo sulla riva di un lago. Svanita la sfera, 4400 individui scomparsi anni prima in circostanze misteriose riappaiono senza mostrare il minimo segno di invecchiamento. I "ritornati", inizialmente considerati coloro che nell'ultimo secolo sono stati rapiti dagli alieni, vengono prima messi in quarantena; poi, sotto pressione della popolazione mondiale, giacché non vengono trovate ragioni per il loro isolamento, vengono rimessi in libertà e reintegrati nella società. Lentamente i 4400 scoprono di avere poteri paranormali come la telecinesi o la preveggenza.

Il protagonista della serie è Shawn Spencer, giovane figlio di un ex-poliziotto, che lavora come "consulente sensitivo" con il Dipartimento di Polizia di Santa Barbara. In realtà Shawn non è affatto un sensitivo, ma presenta delle facoltà intuitive talmente elevate (in gran parte dovute agli "allenamenti" del padre nell'infanzia) da convincere della cosa i detective Lassiter e O'Hara. La collaborazione con i due inizia quando Shawn si intromette in un'indagine: i detective sono incuriositi dalle sue intuizioni sul caso, al punto da sospettare che possa esservi coinvolto. Per togliersi dai guai, Shawn inventa la storia dei suoi poteri psichici. In seguito, visto il successo ottenuto, si inventa un lavoro di "investigatore psichico" aprendo con il suo amico d'infanzia Gus un'agenzia a tale scopo (il nome dell'agenzia è Psych, un'abbreviazione di psychic, in inglese sensitivo).