Come molte adolescenti, Jenna deve lottare per sopravvivere alle dure esperienze degli anni formativi al liceo, dove appartiene al gruppo delle emarginate. La situazione non migliora quando, in seguito a un banale incidente, tutti cominciano a crederla una sociopatica con manie suicida. Nonostante la spiacevole etichetta, l’improvvisa popolarità avvicina Jenna a una realtà per lei nuova, che include una relazione segreta con un bel ragazzo che credeva irraggiungibile.

La serie segue la vita professionale e privata della carismatica Annalise Keating, stimata avvocato e preziosa docente di diritto penale presso una prestigiosa Università di Filadelfia, la fittizia "Middleton University". Con la collaborazione dei "Keating Five", ovvero i 5 studenti scelti per assisterla nei casi giudiziari, e ai suoi associati Bonnie e Frank, Annalise si troverà a dover affrontare vari processi e, soprattutto, il caso di omicidio di una studentessa, che legherà lei, il suo amante e tutti gli altri studenti all'incombente morte del marito Sam.

Ambientata a Genoa City (immaginaria cittadina del Wisconsin) narra le vicende di alcune famiglie che vi abitano: inizialmente la soap era focalizzata sulla rivalità tra due clan: i ricchi Blair ed i più modesti Foster, in seguito, col passare delle stagioni, a questi se ne sono aggiunti altri: i Chancellor, gli Abbott, i Newman, i Winters ed i Baldwin. Un punto focale del serial è la rivalità tra le famiglie Abbott e Newman, che competono sia in campo lavorativo (possiedono infatti due potenti aziende del campo cosmetico) sia nella vita privata (con più storie d'amore che hanno avuto luogo, nel corso degli anni, tra i vari membri delle due famiglie); altra storyline centrale della soap è stata per molti anni l'accesa inimicizia tra i personaggi di Katherine Chancellor e Jill Foster.