La serie narra le vicende di Rusty, una matricola, che tenta di lasciarsi alle spalle la fama di "sfigato" del liceo tentando di unirsi ad una confraternita studentesca, mentre sua sorella Casey spera che il desiderio del fratello interferisca il meno possibile con il ruolo da lei ricoperto nella sua confraternita (la ZBZ).

Una giovane coppia gay deve sconfiggere forze oscure e mistiche che cospirano contro di loro, a cominciare da una vendicativa strega del XIX secolo e dal suo fidanzato traditore e stregone.

Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.

La vita di Paige Townsen, una normale studentessa universitaria, cambia radicalmente quando la ragazza ottiene la parte da protagonista in un film hollywoodiano. La giovane deve quindi imparare a gestire il proprio successo e gli impegni scolastici.