Adrian Monk è un detective del dipartimento di polizia di San Francisco. In seguito all'omicidio di sua moglie, ha vissuto per tre anni e mezzo in isolamento prima di tornare alla sua professione grazie all'infermiera Sharona Fleming, ma l'esperienza gli ha lasciato una profonda angoscia che si manifesta in molte fobie. Queste ossessioni, comunque, lo aiutano a risolvere molti casi. Quando non collabora con la polizia, cerca di ottenere informazioni sulla morte di sua moglie. Nel corso della serie, ha due assistenti (Sharona e, in seguito, Natalie Teeger). Ha anche un fratello e alla fine della serie scoprirà di avere anche una figliastra, figlia della moglie defunta.

La serie segue le vicende della famiglia Reagan, che da generazioni lavorano come poliziotti presso il New York City Police Department. Frank Reagan è il capo del dipartimento, ruolo che precedentemente è stato ricoperto da suo padre Henry, è rimasto vedovo con tre figli ormai adulti: Danny, Erin, Jamie, e un altro figlio che è morto. Danny è un detective che svolge il suo lavoro in modo duro e non sempre seguendo il manuale, Erin è un assistente procuratore distrettuale che persegue molti criminali arrestati da Danny e Frank, Jamie invece è un ufficiale fresco di Accademia appena entrato nel corpo di polizia. Henry è il padre di Frank, un commissario di polizia in pensione che fornisce consulenze a suo figlio e ai nipoti.

Commedia romantica che segue Rebecca, una brillante giovane donna con una vita piena di soddisfazioni che improvvisamente decide di mandare tutto all'aria, compresa la sua partnership con un prestigioso studio legale e il suo splendido appartamento di Manhattan, per cercare la felicità e l'amore nella piccola città di West Covina, in California.

La visione comica fuori dagli schemi di Larry David, che interpreta se stesso in un universo parallelo in cui sembra non riuscire a fare nulla di buono e, secondo i suoi standard, nemmeno gli altri.