Daniele Ghirelli, in seguito allo scioglimento della squadra R.I.S. di Parma - dovuto alla promozione a maggiore di Riccardo Venturi -, si trasferisce a Roma per unirsi a un nuovo raggruppamento di indagini scientifiche del quale fa parte anche l'amica Flavia Ayroldi, gia' sua collega in Emilia. Ghiro e Flavia, grazie all'esperienza maturata nell'unita' parmense e alla loro preparazione...

Nel 1860 Garibaldi sbarca in Sicilia con i Mille accelerando il processo di unificazione nazionale. Nel Meridione lottano al suo fianco contro il dispotismo Borbonico anche molti "briganti" che, in seguito, delusi dal nuovo governo italiano, lo contrasteranno subendo una sanguinosa repressione. Il più temuto capobanda si chiama Carmine Crocco.

Carlo Banci, all'anagrafe Rosario, è l'ex commissario dell'isola di Ischia. Andato in pensione, decide di aprire un ristorante. In questa nuova attività, Carlo si fa affiancare da tre "vecchie conoscenze" che in passato aveva fatto arrestare: l'avvelenatrice Castagna, la falsaria Margherita, il rapinatore Antonio.

Don Peppe Diana, sacerdote di Casal di Principe, rifiuta i compromessi legati alle due famiglie malavitose che controllano la zona, gli Esposito e i Capuano. Nella sua parrocchia, crea diverse occasioni per allontanare il maggior numero possibile di bambini e ragazzi dalla strada e un comitato anticamorra. Il suo operato, però, non passa di certo inosservato agli occhi di chi ha intenzione di farlo tacere per sempre.

Nelle prime quattro stagioni, ambientate a Palermo, vengono narrate le vicende della lotta tra Stato e mafia attraverso il vice questore di Polizia Claudia Mares, a capo della squadra antimafia di Palermo, e Rosy Abate, ragazza legata a un clan mafioso. Le due donne sono unite da un passato tragico che le ha fatte incontrare, divise dall'amore per il poliziotto Ivan Di Meo. Il termine di questo ciclo vedrà la morte del Di Meo, per mano di Rosy, e della Mares nella quarta stagione. Dalla quinta stagione le vicende si spostano a Catania. Protagonista è ancora una volta Rosy Abate,mafiosa a tutti gli effetti e il vice questore Domenico Calcaterra, mentre lo Stato viene rappresentato dal vice questore Lara Colombo, in una sorta di sfida tra mafia e giustizia. Il ciclo si chiude con la morte di Lara e della sorella Veronica Colombo, collusa con l'organizzazione Crisalide, ramo della masseria. Dalla settima stagione cambiano le carte in gioco: la squadra viene quasi completamente rinnovata e il personaggio di Rachele Ragno prende il posto dell'antagonista, appartenuto a Rosy Abate;mentre Calcaterra finisce in manicomio, lasciando spazio a nuovi protagonisti: l'analista finanziaria Anna Cantalupo e il vice questore Davide Tempofosco.