La serie segue le vicende della famiglia Reagan, che da generazioni lavorano come poliziotti presso il New York City Police Department. Frank Reagan è il capo del dipartimento, ruolo che precedentemente è stato ricoperto da suo padre Henry, è rimasto vedovo con tre figli ormai adulti: Danny, Erin, Jamie, e un altro figlio che è morto. Danny è un detective che svolge il suo lavoro in modo duro e non sempre seguendo il manuale, Erin è un assistente procuratore distrettuale che persegue molti criminali arrestati da Danny e Frank, Jamie invece è un ufficiale fresco di Accademia appena entrato nel corpo di polizia. Henry è il padre di Frank, un commissario di polizia in pensione che fornisce consulenze a suo figlio e ai nipoti.

L'agente dell'FBI Kurt Weller segue gli indizi nascosti negli intricati tatuaggi di una donna affetta da amnesia, indagando così su un complotto di vaste dimensioni.

Carrie Wells è una ex detective della polizia affetta da ipertimesia. L’ipertimesia è una malattia molto rara, che dà la particolare capacità a chi ne è affetto di ricordare con esattezza ogni avvenimento vissuto. Carrie riesce a ricordare ogni istante della sua vita, tranne quel momento della sua infanzia in cui sua sorella è stata uccisa. Frustrata da questa situazione decide di lasciare la polizia e di dedicarsi al volontariato. Una sera però si ritrova ad essere testimone dell’omicidio di una vicina di casa. Collabora con la polizia e con il suo ex collega ed ex fidanzato, il detective Burns, che sta indagando sul caso. Quando Burns le offre la possibilità di unirsi alla squadra Omicidi, Carrie accetta sperando di avere finalmente l’occasione di far luce sull’omicidio della sorella.